베일러의과대학 연구팀이 자폐증에 대한 새로운 전략적 치료법을 개발했다.

인체에서 유전자 돌연변이가 발생하면 여러 가지 세포 과정에서 결함이 일어난다. 자연적으로 존재하는 메커니즘이 결함을 수리할 수도 있지만, 일부 돌연변이는 계속 유지돼 주요한 장애로 이어진다. 

그 대표적 사례가 바로 자폐스펙트럼장애(ASD)다. 따라서 ASD 환자는 행동 및 발달, 정서 및 사회적 어려움을 겪는다.

베일러의과대학 연구팀은 자폐증과 관련된 한 가지 돌연변이를 조사했다. 대두증과 간질, 지적 장애 같은 여러 증상을 유발하는 'PTEN 유전자 결핍증'이다. 

이번 연구 전까지 이러한 돌연변이를 치료할 수 있는 어떤 방법도 개발되지 않았다. 연구팀은 이전에는 조사하지 않았던 돌연변이 경로를 탐지해 증상을 완화할 수 있는 방법을 개발했다.

수석 저자인 첸 치엔주 박사는 "PTEN은 mTOR 신호 경로와 연관이 있었다"며 "이 경로에는 mTORC1과 mTORC2라는 두 가지 특별한 분자 복합체가 포합돼 있으며 각각 서로 다른 세포 기능을 조절한다"고 설명했다.

mTORC1의 조절 장애는 보통 라파마이신(rapamycin)이라는 약물과 관련이 있는 것으로 알려졌다. 그러나 연구팀은 과거 연구에서 놓쳤을 수 있는 것이 있다고 가정하고 mTORC2의 조절 장애는 약물의 영향만으로는 설명할 수 없다는 이론을 세웠다. 그리고 조절 장애의 주요 원인을 분석했다.

연구팀은 mTORC2 상태를 연구하기 위해 실험쥐 모델을 사용했다. 실험쥐 모델은 뉴런의 PTEN 결핍을 모방할 수 있도록 유전적으로 조작했다. 

PTEN이 결핍된 실험쥐는 통제군 실험쥐에 비해 수명이 짧아지고 발작을 하며 두개골이 비정상적으로 커지고 사회적 행동이 바뀌었고 기억력 문제가 발생했다. 특히, 기억력 문제는 ASD 환자에게서도 볼 수 있는 증상이다.

신호 경로 억제

연구팀은 조절 장애가 생긴 mTORC1과 mTORC2 신호 경로를 조사하기 시작했다. 그리고 mTORC1과 mTORC2을 각자 억제할 수 있는 분자 유전자 기법을 적용했다. 이 후 각각 억제된 신호 경로에서 발생하는 종속 영향을 관찰했다.

각기 다른 결과가 관찰됐다. 억제된 mTORC1는 쥐의 두뇌 및 두개골 크기만 회복시켰고 그 외 다른 긍정적 결과는 관찰되지 않았다. 그러나 억제된 mTORC2는 쥐의 수명을 늘리고 발작을 완화했으며 기억력을 회복하고 자폐증과 관련된 비정상적인 행동도 줄었다.

현재, mTORC2 신호 경로를 억제할 수 있는 치료제는 개발되지 않았다. 이에 연구팀은 경로를 억제할 수 있는 안티센스 올리고헥산염 분자를 개발했다. 이 분자는 차세대 ASD 돌연변이, 특히 PTEN 돌연변이의 비밀을 풀 수 있을 것이라고 전망됐다.

첸 박사는 실험쥐 모델에 이 분자를 단일 주사한 것만으로도 효과가 있었다고 밝혔다. 즉, 단일 주사로 행동 문제를 역전시키고 발작 빈도를 줄인 것이다. 또한, 이 분자는 결절성 경화증, 알츠하이머병, 취약X 증후군 등을 포함한 여러 신경 장애에도 적용할 수 있다.

자폐스펙트럼장애의 인구 분포

2016년 기준, 웨일스에서의 자폐스펙트럼장애 유병률은 59%로 니제르(43%)와 자메이카(42%)보다 많았다. 2017년 웨일스의 발병률은 60%로 증가했지만 니제르와 자메이카는 전년도와 같았다.

인구 점유율 측면에서는 스웨덴 37%, 스페인 34%였다. 브라질 28%, 중국 24%, 탄자니아 21%로 그 뒤를 이었다. 이 같은 추정치는 기본적인 자폐증만을 적용한 것이며 아스퍼거 증후군과 다른 ASD 변종은 제외한 것이다.

성별 측면에서는 남성이 여성에 비해 ASD 유병률이 높았다. 2016년, 세계 남성 중 약 23.4%가 ASD 장애를 앓은 반면 여성은 7.46%에 불과했다. 그리고 2017년에는 두 성별의 유병률 모두 소폭 증가해 각각 23.64%, 7.54%를 기록했다.

이번 연구에서는 PTEN 결핍이 뉴런의 두 가지 중요한 신호 경로에 영향을 미치고 있다는 것을 강조했다. 단순히 mTORC2 경로를 억제하는 것만으로 돌연변이의 영향을 완화 내지 예방할 가능성이 있다. 

그 이유는 mTORC2와 연관된 신경학적 변화를 촉진하는 돌연변이의 불능화에 있다. 이론상으로, PTEN 관련 자폐증 환자는 돌연변이를 억제하는 한 삶의 질을 개선할 수 있다.