피브린(Fibrin)은 부상에서 빨리 회복하기 위한 혈전 과정에서 필요한 혈중 단백질이다. 그러나 피브린이 침투가 가능한 혈액뇌간문을 통해 두뇌 속으로 들어가는 경우 염증이 발생해 뉴런이 죽게 된다. 한 연구팀이 이를 예방할 수 있는 단일클론항체를 개발했으며, 이는 염증성 세포가 유발하는 신경변성도 줄일 수 있다. 글래드스톤연구소 연구팀이 실시한 이 연구에서는 단일클론항체를 사용해 중추신경계에서 피브린이 유발한 염증을 치료할 수 있었다.

뉴런을 염증으로부터 보호할 수 있는 면역요법

혈액 응고 과정에서 신체는 조직 손상을 수리하기 위해 특정 단백질이 필요하다. 사람에게 이 단백질이 없다면 쉽게 멍이 들고 심각한 출혈이 발생할 수 있다. 이 응고 인자 단백질 중 하나가 피브리노겐으로 불용성 단백질 피브린을 만드는 요소다. 간에서 만들어지는 피브리노겐은 간이 신체의 출혈을 감지하면 문제를 해결하기 위해 이 단백질을 분비한다.

이전 연구에서는 혈액뇌간문이 차단하기 때문에 피브린이 두뇌 속으로 들어갈 수 없다고 주장했지만, 신경변성 질환을 앓고 있는 사람은 이 단백질 때문일 수 있다는 주장이 제기되었다. 최근 연구에서는 신경변성 질환자들이 비정상적일 정도로 흡수가 되는 혈액뇌간문 때문에 피브린이 두뇌 속으로 들어가게 되고 염증을 유발하며 뉴런 파괴를 촉진할 수 있다고 설명한다.

글래드스톤연구소 연구팀은 피브린을 해결하고 두뇌의 염증 반응을 막아 신경세포의 손실을 줄일 수 있는 단일클론항체를 개발했다. 피브린을 표적으로 삼는 다른 모델과는 달리, 이 면역요법은 혈전 과정과 상호작용하지 않는다.

"피브린 표적 면역요법은 혈액 누출로 인한 독성 영향으로부터 두뇌를 보호하며 혈관 손상을 동반하는 염증 증상으로 피해를 입는 다른 장기에도 유익한 영향을 미친다"고 이번 연구의 선임 저자인 카트리나 아카소글로우 박사는 설명했다.

새로운 항체의 개발

연구진은 특별한 유형의 항체를 만들어내기 위해 특정 질병을 자극하는 신경변형 모델을 사용했다. 그리고 알츠하이머와 다발성 경화증이라는 두 가지 두뇌 장애 모델을 선택하고 이를 모의 실험했다. 실험에 따르면, 두 장애는 세 가지 공통 요소가 있었다. ▲혈액뇌간문의 침투성 수준 증가 ▲장기간 지속적인 염증 ▲비정상적인 혈관이 바로 그것이다.

연구팀은 다음으로 단일클론항체의 설계와 기능을 검토한 후 피브린의 표적만 영향을 미칠 수 있는지 확인했다. 그들은 혈전 단백질의 각 부분을 세밀히 조사한 후 미세한 부위가 혈액뇌간문을 통과한 후 두뇌의 면역 반응을 개시할 수 있다는 사실을 알게 됐다.

이 부위는 피브린의 염증 반응을 비활성화하는 맞춤형 항체 표적으로 혈전을 만드는 부위에 영향을 미치지 않았다.

항체의 효능 테스트

연구팀은 단일클론항체를 만들어낸 후 알츠하이머 또는 다발성 경화증에 걸린 실험쥐 모델을 사용했다. 이 동물에 면역요법의 원형을 처치한 후 분자 분석을 실시했다. 분석에 따르면, 항체 치료를 받은 알츠하이머 실험쥐는 위약을 처치한 실험쥐보다 아밀로이드 단백질은 축적됐지만 염증 수치와 뉴런 소실이 줄어들었다.

이와 동일한 긍정적인 결과가 항체 치료를 받은 다발성 실험쥐에게서도 나타났다. 즉, 위약을 처치한 실험쥐보다 신경섬유 소실과 염증 세포의 수도 줄어들었다.

그리고 연구팀은 혈액뇌간문의 누수가 신경변성 질환의 원인이 될 수 있다는 사실을 입증할 수 있었다.

"면역요법에서 피브린을 표적으로 삼는 것은 새로운 접근법으로, 다양한 질병의 병리학적 매커니즘을 억제할 수 있는 치료적 효능을 테스트할 수 있다"고 아카소글로우 박사는 설명했다.

퇴행변성 질환에서의 염증의 기능

2017년 발표된 한 연구에 따르면, 중추신경계에 발생한 신경변성 질환에서 염증 수치가 상당히 높았다. 최근 연구에서도 중추신경계에 발생한 염증은 다음과 같은 특정한 생물학적 매커니즘과 연관이 있었다.

세포예정사 : 염증 세포는 다른 세포의 세포자멸사를 촉발할 수 있으며, 대식세포로 하여금 다른 세포를 잡아먹도록 명령을 내릴 수도 있다. 헌팅턴 질병과 ALS, HIV 관련 신경변성질환에서 이 같은 현상을 관찰했다.

예정 괴사 : 염증이 지나치게 많은 경우 건강한 세포가 손상을 입을 수 있으며 세포막이 터져 괴사가 활성화된다. 이는 ALS 모델과 다발성 경화증에서 관찰된다.

수초 탈락 : 축색 돌기 또는 신경세포 섬유는 수초라는 코팅에 의해 보호를 받는다. 그러나 면역세포와 항체가 이 코팅을 공격하게 되면 수초 탈락이 발생해 신경 세포가 파괴된다. 다발성 경화증의 자가면역반응은 이 수초 탈락을 유발한다.

현재 연구진들은 임상 시험에서 사용할 수 있는 인간 항체 변이를 개발 중이다.

[메디컬리포트=김준호 기자]