근위축성측색경화증(ALS, 루게릭병)과 치매 같은 신경질환은 유전적 돌연변이와 관련 있으며 해로운 단백질이 비정상적으로 축적해 유발되는 질병이다. 그러나 최근 유전적 문제를 가지지 않고도 이러한 질환에 걸리는 사람들이 있다는 연구 결과가 발표됐다.
컬럼비아대학과 뉴욕게놈센터의 공동 연구팀은 로그단백질이 근위축성측색경화증(ALS)와 전측두엽 치매(FTD)를 유발할 수 있다는 사실을 확인했다.
뉴런 속 로그단백질
지난 몇 년 동안, 과학자들은 ALS와 FTD의 유전적 변인이 특정한 유전적 돌연변이와 관련되어 있다고 생각했다. 즉, 돌연변이로 인해 TAR DNA 결합 단백질 43(TDP-43)이라는 RNA 결합 단백질이 축적된다는 것이다. 그러나 최근 연구를 통해 ALS와 FTD의 비유전성 사례에서 최소 세 가지 단백질을 발견했다.
"RNA 결합 단백질의 생물화학적 특성을 분석한다면, 단순히 TDP-43이 아닌 불안한 형태의 여러 가지 요인을 볼 수 있을 것이다. 이것은 ALS와 FTD를 TDP-43 질병이 아닌 RNA 결합 단백질 질병으로 간주해야 한다는 새로운 개념이다"라고 스탠퍼드대학의 아론 기틀러 유전학과 교수는 말했다.
일반적인 환경에서 TDP-43 단백질은 세포핵 내부의 메신저 RNA의 발현을 조절하는 기능을 한다. 이러한 발현을 통해 두뇌 세포 내에서 유전자의 작용을 적절하게 만드는 것이다. 반면, 이러한 단백질의 로그 변인은 세포핵 외부에 존재하며 신경 기능에 영향을 미치는 세균 덩어리를 만든다.
TDP-43 단백질의 축적을 판단하기 위해 연구팀은 분자에 관한 이전 연구들을 검토했다. 그리고 2011년 실시된 두 가지 연구에서 유전적 돌연변이가 유전 ALS 및 치매의 원인이 된다는 결과를 확인할 수 있었다.
특히 돌연변이는 아주 작은 부위인 염색체 9에서 발생했으며, DNA 단편을 수천 번이나 반복하게 만들었다. 따라서 연구팀은 TDP-43을 포함해 RNA 결합 단백질이 단백질 본연의 역할을 포기하게 만들어 신경을 퇴행시켰다는 가설을 세웠다.
2016년의 또 다른 연구에서도 이형핵 리보단백질 H(hnRNP H)이라는 RNA 결합 단백질은 염색체 9의 돌연변이를 촉발할 수 있다는 것을 제시했다. 즉, 단백질이 세균 덩어리를 만들어 낼 뿐만 아니라 적절한 유전자 발현을 혼란하게 만든다는 것이다.
환자에게서의 발생
연구자들은 로그 RNA결합 단백의 발현을 깨달은 후, ALS 및 전측두엽 치매와 관련된 유전자 돌연변이 증세를 보이지 않은 환자들을 조사했다.
최근에는 록펠러대학의 에린 콘론 박사와 연구팀이 하나 또는 두 개의 질환으로 사망한 50명의 뇌를 분석했다.
조사 결과, 분석했던 뇌의 50% 이상에서 생물화학적으로 불용성인 상당한 양의 hnRNP H가 발현됐다. 그리고 조사했던 뇌에서 단백질 TDP-43, FUS 및 hnRNP A1으로 된 덩어리를 발견했다. 이는 분자가 뉴런의 유전자 발현 역할을 중단시켰다는 것을 의미한다.
"RNA 결합 단백질은 유전자를 만드는 단백질의 양을 조절한다. 하지만 이 같은 덩어리들이 주위에 있다면 그 과정은 엉망이 된다"고 이번 연구의 선임 저자인 제임스 맨리 교수는 말했다.
유전적 돌연변이와 관련이 없는 ALS와 치매의 잠재적 원인을 발견했지만, 추가 연구가 필요할 것으로 보인다. 연구팀은 로그단백질이 피질 뉴런 및 운동 뉴런에 영향을 미치는 이유를 여전히 알지 못하고 있다.
신경퇴행성 질환의 로그단백질
2018년 7월 30일, 미시간의과대학의 연구팀은 TDP-43 단백질에 관한 문제를 정확히 찾아냈다. 연구에 따르면, 단백질 양이 지나치면 부족할 때와 마찬가지로 뉴런의 파괴를 유발한다는 것이다. 그리고 단백질이 잘못된 위치에 있을 때에도 문제가 일어난다고 덧붙였다.
"TDP-43은 RNA 처리 과정에서 매우 중요한 역할을 한다. 따라서 적시에 정확한 위치에 정량으로 있어야만 한다"고 새미 바마다 박사는 설명했다.
연구팀은 TDP-43 단백질 외에도 또 다른 로그단백질이 뉴런의 혼란을 유발한다는 사실을 발견했다. 말단 근 질환 및 근육 질환과 관련이 있는 단백질 MATR3는 RNA 처리를 돕고 안정화시키는 대신에 DNA와 결합할 수 있다.
연구팀은 설치류 모델에서 단백질 독성을 테스트한 결과 단백질의 정상적 변인이 신경 내에서 손상을 유발하는 한편, 비정상적인 변인은 보다 많은 손상을 유도하는 것으로 확인됐다.
연구팀이 세포에서 해당 단백질을 제거하자 뉴런은 세포 손상을 입었다. 이는 단백질이 제 위치에 적량으로 있어야만 두뇌 세포가 적절하게 기능할 수 있도록 돕는다는 것을 의미한다.
컬럼비아대학의 최근 연구로는 뉴런이 로그단백질에 대한 취약성을 설명할 수 없지만, 연구 결과를 바탕으로 ALS 또는 FTD를 진단할 수 있는 비침습적 진단 테스트를 개발할 수 있을 것으로 전망된다.
[메디컬리포트=김성은 기자]