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일라이 릴리의 알츠하이머 임상시험 실패, 여전히 미궁인 치매 치료

   고진아 기자   2018-04-02 17:14
(출처=셔터스톡)

페니실린과 인슐린을 세계 최초로 상용화한, 항우울제로 유명한 프로작의 제조기업인 일라이 릴리의 데이비드 릭스 최고경영자(CEO)가 최근 한국을 찾았다. 그는 한 매체와의 인터뷰에서 R&D(연구개발)에 투자해도 실패율이 높은 것이 제약업계의 특성이라고 설명했다. 릴리의 최근 실패작은 알츠하이머 치료제인 솔라네주맙이다.

솔라네주맙

솔라네주맙(Solanezumab)은 단일 클론 항체 기반의 알츠하이머 치료제로, 3차 임상시험에서 환자의 인지기능을 회복시키는데 실패했다. 약물은 뇌에서 응집되기 전 용해성 아밀로이드 분자의 수준을 감소시키는 것이 주목적이었다.

알츠하이머의 발병 메커니즘의 정확한 규명은 아직까지 발견되지 않았다. 현재까지 가장 유력한 가설은 아밀로이드 가설(amyloid hypothesis)로, 끈끈한 단백질인 베타-아밀로이드의 축적이 알츠하이머를 유발한다는 설이다. 즉 단백질이 뇌에 플라그를 형성하면 뇌는 손상되면서 결국 파괴된다는 것이다.

 

분자 증거

이 실험은 2129명의 환자의 뇌에 아밀로이드 침전물의 분자 증거를 얻는 방식으로 진행됐는데, 알츠하이머에 대한 최초의 주요 임상 시험이었다. 환자들은 이중 맹검, 위약 조절, 3차 다기관 임상 시험에 참여했는데, 모두 경증의 치매를 앓고 있었다.

약물은 14파트 알츠하이머 평가척도(14-part Alzheimer’s Disease Assessment Scale-cognitive subscale)에서는 효과가 좋게 나타났지만, 80주째에 위약과 비교했을 때 통계적으로 유의미한 이점은 발견되지 않았다. 환자들은 18개월간 4주마다 약물을 투여받았다.

약물에 대한 약물에 다기관 공동 임상 시험을 주도했던 콜롬비아 대학 어빙 메디컬 센터(CUIMC)의 신경학 교수 로렌스 호닝은 솔라네주맙이 성공적이지 않아 실망했지만, 그래도 각 연구에서 어느 정도의 혜택을 얻을 수 있었다고 전했다. 약물은 현재 알츠하이머 발병 위험을 보이는 선재 증상을 가진 환자들에게서 연구되고 있는 중이다. 릴리 역시 더 많은 복용량의 다른 알츠하이머 치료제를 개발하고 실험하고 있다.

아밀로이드 가설

켄터키 대학 샌더스-브라운 센터의 마이클 머피 교수는 이번 임상 시험의 실패를 아밀로이드 가설에 관한 위험 신호로 받아들여야 한다며, 신경학자들의 이에 대한 생각에 문제가 있을 수 있다고 지적했다. 이전 임상 연구에서 일부 성공을 보였던 뇌의 가용성 형태의 아밀로이드-베타 펩타이드와 관련해, 이런 것들이 실제로 인체에서는 작동하지 않았다는 것이다.

그러나 임상 시험의 실패에도 불구, 릴리의 대변인은 아밀로이드 가설은 계속해서 연구되어야 한다는 의견을 피력했다. 증상이 나타나기 전 이미 15~20년 전부터 뇌에서 아밀로이드가 생성된다는 과학적 지식을 바탕으로 할 때, 알츠하이머의 초기 진행으로 연구의 타깃이 맞춰져야 한다는 것이다. 대변인은 새롭게 진보된 기술을 통해 과거 어느 때 보다도 환자를 대상으로 한 많은 연구가 이뤄지고 있다고 덧붙였다.

미토콘드리아 손상

또 다른 연구에서는 미토콘드리아의 손상이 알츠하이머를 일으킬 수 있는 것으로도 나타났다. 

ASU-배너 신경퇴행성질환연구소(ASU-Banner Neurodegenerative Disease Research)의 연구팀은 새 연구를 통해 세포에 에너지를 공급하는 등의 다양한 필수 과제를 수행하는 구조인 미토콘드리아의 기능에 알츠하이머가 미치는 영향을 조사했다. 

연구에 따르면, 독성이 강한 올리고머 아밀로이드-베타(OAB)는 미토콘드리아의 정상적인 기능을 방해하는 역할을 해, 알츠하이머를 유발할 수 있는 것으로 나타났다. 임상 증상이 나타나기 수십 년 전에 알츠하이머 발달 초기를 보여주는 여러 사건을 만들어낸다는 설명이다. 그러나 맞춤형 화합물로 전처리된 뉴런 세포는 OAB로 유도된 미토콘드리아의 손상에도 보호될 수 있는 것으로 나타났다.

연구팀은 사망한 환자의 해마도 관찰했다. 알츠하이머를 앓다 사망한 환자를 부검했을 때 뇌에서 관찰되는 특징은 두 가지인데, 인지 기능에 중요한 신피질이나 해마, 그리고 다른 피질 하부 영역에서 나타나는 세포내 신경원섬유엉킴(neurofibrillary tangles) 및 세포밖 노인성반(senile plaques)이다. 연구 결과 사망한 환자의 해마에서 추출한 피라미드 뉴런은 여러 미토콘드리아 유전자의 발현을 현저하게 감소시킨 것으로 나타났다. 이는 곧 OAB에 의한 분해를 의미한다. 그러나 연구팀은 모든 유형의 신경계 세포가 OAB에 노출되면서 야기된 미토콘드리아 기능 장애에 연관이 있는 것은 아니라고 강조했다.

[메디컬리포트=고진아 기자]

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