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자폐 스펙트럼 장애 환자 위한 잠재적 치료 방법
등록일 : 2019-10-07 09:22 | 최종 승인 : 2019-10-07 09:25
김건우
아직까지 자폐 스펙트럼 장애 증상을 개선하는 데 승인된 약물은 없다(사진=픽사베이)

[메디컬리포트=김건우 기자] 플로리다 애틀랜틱대학 연구자 그룹이 유전자를 조작한 생쥐를 사용한 실험을 통해 약물로 조작할 수 있는 뇌 신호 경로를 밝혀냈다. 

이를 통해 쥐의 생리학적 구성과 행동이 정상화됐다. 이 연구 결과는 앞으로 자폐 스펙트럼 장애(ASD)를 앓는 성인들의 증상을 완화하는 데 적용될 수 있을 것으로 보인다.

SERT 규제

현재까지 미국 식품의약국(FDA)이 ASD의 핵심 증상을 개선하는 데 사용할 수 있다고 승인한 약물은 없다. 이에 따라 스트레스와 염증 등과 관련된 효소를 표적으로 해 ASD를 치료할 수 있는 새로운 경로를 찾는 것이 과학자들의 목적이었다. 

이번 연구의 기초는 세로토닌이라고 알려진 뇌의 기분 조절 분자에 대한 수십 년에 걸친 연구 결과였다. 세로토닌은 뇌 신호가 송수신되는 개별 뇌 세포의 간격, 수많은 뇌 시냅스 등을 조절한다.

항우울제 약물은 세로토닌의 신호를 방해할 수 있다(사진=123RF)

세로토닌 공급은 세로토닌 수송체(SERT)라는 단백질에 의해 엄격하게 규제된다. SERT는 세로토닌의 작용을 제한하기 위해 시냅스에서 세로토닌을 제거하는 역할을 한다. 이 수송 과정에 변화가 생기면 뇌에 작용하는 세로토닌 또한 변한다.

SERT가 뇌에서 조절되는 정확한 방법이 무엇인지, 이것이 치료 대상에 속할 수 있는지 여부는 아직 불분명하다.

이번 연구의 저자인 랜디 블레이클리 애틀랜틱대학 뇌 연구소 박사는 25년 전 인간의 SERT 유전자를 식별하고 복제한 최초의 연구자 중 한 명이기도 했다. 

그는 주요 항우울제를 사용해 SERT를 차단할 수 있다는 연구 결과를 보였다. 약물의 제한 효과를 활용해 완전한 기능 제거가 아닌 정상적인 SERT 조절을 재조정하는 것이 세로토닌 신호를 효과적으로 수정할 수 있는 방법이다.

 

과잉 행동을 감소시키는 효소 변형

연구진은 세로토닌 신호의 변화에 따라 뉴런이 운반체의 활동을 늘리거나 줄일 수 있었으며, 이를 통해 세로토닌 수치를 균형있게 유지한다는 사실을 밝혀냈다. 

이에 대한 증거는 SERT를 발현한 배양 세포였다. 이것이 뇌에 발생한 장애에 어떤 영향을 미칠지는 아직 불분명하지만, 연구진은 SERT의 기능에 대해 지속적인 연구를 이어갈 생각이며 정상적인 기능은 제거하지 않은 채 과도한 SERT를 줄이는 방법을 알아낼 계획이다.

연구 과정에서 연구진은 SERT 조절에 중요한 역할을 하는 p38α MAPK라는 효소를 확인했으며 이 효소는 염증 반응을 만들어냈다. 여러 실험 결과에 따르면 이 효소는 세로토닌 신호를 조절하는 핵심 요소이기도 했다. 

ASD 환자에게서 p38α MAPK 신호 전달의 분자 조성 변화가 관찰된다는 것은 주목할 만 한 결과다. 연구진은 SERT가 어떻게 이 효소에 의해 조절되는지 실험하기 시작했다. 이때 Ala56이라고 알려진 가장 일반적인 SERT 돌연변이를 사용했다.

이 돌연변이가 유전자 조작을 통해 생쥐의 유전자 구상에 투입됐고, 연구진은 쥐의 뇌의 생화학, 생리, 행동 등을 모니터링할 수 있었다. 

그 결과 p38α MAPK의 작용에 의해 SERT가 과도하게 변형될 것으로 예상됐다. 쥐의 행동도 변했다. 이 쥐는 ASD 환자의 특성을 보이고 있었다. 예를 들어 의사 소통 결핍, 과도한 반복적 행동, 사회적 상호 작용의 현저한 감소 등이다. 쥐의 혈액에서는 세로토닌 수치가 크게 증가했다.

 

돌연변이의 영향

이 연구는 돌연변이의 중요성과 쥐가 세로토닌성 약물 개발을 위한 플랫폼을 제공할 수 있다는 가능성을 밝혀냈다. 

연구진은 뇌 p38α MAPK를 공격하는 약물을 개발했는데, 이 약물은 매우 유용한 것으로 판명됐다. 7일 동안 약물 주입을 실험한 결과 SERT Ala56 돌연변이에 의해 야기된 변화가 상당히 감소한 것이다.

연구진은 이 약물이 다른 표적에도 작용할 수 있다는 지식을 바탕으로 뇌의 p38α MAPK 막힘으로 인한 결과로서 약물의 효과가 어떻게 나타날지 알아보기 위해 다른 접근 방식을 사용했다. 

이들은 뇌의 세로토닌 뉴런에서 효소만을 제거했다. 이것은 '조건부 유전자 삭제'라는 접근법을 통한 것이다.

일반적으로 ASD 약물 연구는 어린이를 대상으로 한 것이지만, 이번 연구는 어른을 대상으로, 성체 생쥐를 사용해 실험을 진행했다는 점이 흥미롭다. 물론 이 전략으로 새로운 약물이 탄생할 수 있을지 여부는 아직 알 수 없으며, 현재까지도 성인 ASD를 위한 치료법은 완전히 충족되지 않은 상태다.

[메디컬리포트=김건우 기자]
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