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유전적 돌연변이 사용해 심장병 치료…“약물 처방에 신중을 기해야”
2019-09-03 11:34:47
허성환
과학자들이 각 유전자의 기능을 방해아흔 3개의 돌연변이를 분리했다(사진=셔터스톡)

[메디컬리포트=허성환 기자] 스탠포드 의과대학과 팔로앨토 재향군인 사무 건강 관리 시스템의 연구진이 신체의 콜레스테롤 수치를 조절하고 심혈관 및 당뇨병 약물을 개발하는 데 사용할 수 있는 유전자 돌연변이를 발견했다. 

이들은 재향군인 30만 명의 DNA 구성 데이터를 활용해 각 유전자의 기능을 방해하는 3종의 돌연변이를 분리했다. 이 돌연변이를 분리하면 혈중 콜레스테롤 수치가 개선돼 심장질환, 당뇨병, 복부대동맥류의 발생 위험이 크게 줄어들었다.

심혈관 의학과 부교수인 팀 아심스 박사는 “이 연구를 진행하게 된 이유는 전자 건강 기록과 관련된 유전 데이터를 사용할 수 있었기 때문이다”며 “데이터를 활용해 혈중 지질을 개선하고 심혈관 질환 위험을 낮추는 유전자 변이체를 식별하는 방법을 알아냈다”고 밝혔다. 

유전자 조작 약물

유전자 변이체를 식별한 연구팀은 표적화된 약물을 조작할 수 있게 됐다.

밝혀진 주요 유전자 세 가지는 PDE3B, PCSK9 및 ANGPTL4다. 이 유전자는 각각 심장질환, 복부대동맥류, 당뇨병을 치료할 목적으로 표적화됐다. 가장 흥미로운 돌연변이는 PDE3B였다.

아심스 박사는 실로스타졸이라는 약물로 인해 이 유전자에 주목하게 됐다. 이 약물은 유익한 유전자의 돌연변이를 모방해 심장병을 치료하는 데 사용된다. 아심스 박사는 하버드의 테렉 클라린 박사, 펜실베이니아대학의 스콧 댐라우어 박사, 필라델피아 의료 센터의 상병 마이클 크레센츠에게 이 연구 결과를 공유했다.

100만 재향군인 프로그램

클라린, 댐라우어, 아심스는 함께 혈중 콜레스테롤 수치에 영향을 미치는 분자 요인을 확인했다. 이들은 재향군인의 건강 관리를 위해 만들어진 국가적인 연구 이니셔티브의 100만 재향군인 프로그램에 따라 유전자 정보를 모았다. 

100만 재향군인 프로그램은 미국 전역의 재향군인들의 건강과 질병을 관리하기 위해 유전결정인자를 알아보는 프로젝트다.

연구진은 29만 7,626명의 후보로부터 콜레스테롤 수치를 모았다. 혈중 콜레스테롤 수치에 영향을 미치는 변이체를 찾아내려고 시도한 결과, 이전에 발견된 콜레스테롤 유전자 마커 188개와 이전에 발견되지 않은 마커 118개를 식별할 수 있었다.

PDE3B 돌연변이는 심장질환 위험을 낮추는 데 연관된다(사진=셔터스톡)

연구진은 추가 분석을 위해 희귀한 유전적 불규칙성을 조사하기로 결정했으며, 이는 PheWAS(phenome-wide screen)라는 기술을 사용해 수행됐다. 이런 유전자 돌연변이가 혈중 콜레스테롤에 영향을 미친다는 사실은 이미 확립된 상태였다. 그러나 연구진은 이 돌연변이가 다른 질병의 발병 위험에 영향을 미치는지 여부를 추가로 확인하고자 했다. 이 기술은 광범위한 유전 정보 데이터베이스에서 질병의 위험에 대한 정보를 수집하는 데 사용된다.

과학자들은 각 돌연변이가 재향군인의 콜레스테롤 수치에 유리한 영향을 미쳤다고 말했다. 차이점도 있었다. 각 돌연변이가 다른 질병에 노출될 위험에는 차이가 있었다. PDE3B 돌연변이는 심장병에 대한 보호 효과를 높였다. 

PCSK9 돌연변이는 이전에 확립됐던 심장질환 위험뿐만 아니라 복부대동맥류 위험도 감소시켰으며 ANGPTL4 돌연변이는 제2형 당뇨병의 위험을 약화시켰다.

기능손실 돌연변이

각 돌연변이는 기능손실 변형체로 작동한다. 유전자의 기능을 실질적으로 감소시키거나 완전히 중단시키는 돌연변이라는 뜻이다. 이런 돌연변이가 발견됐다는 것은 이 기능을 모방하는 약물을 개발하는 데 큰 도움이 된다는 뜻이다. 

예를 들어 PDE3B 돌연변이로 인해 심장질환 위험이 현저히 줄어든다면, 앞으로 유망한 약제학적 연구를 시작할 수 있다. PDE3B 돌연변이는 높은 HDL, 낮은 트리글리세리드 및 20% 낮은 심장병 위험과 관련이 있었다.

연구진은 심장질환을 억제하기 위한 새로운 목표가 등장한 것은 맞지만, 이 목적을 달성하기 위해서는 약물 처방에 신중을 기해야 한다고 조언했다. 유전학은 단순히 트리글리세리드를 낮추면 심장병 위험이 낮아진다고 제시한다. 하지만 이는 무작위 임상 시험이 완료된 후에야 증명 가능하다.

연구진은 또한 이전 정보가 오도될 가능성도 있다고 말했다. 약물의 주요 목표는 연구진이 의도된 결과를 도출하는 것이다. 이 경우에는 심장질환 감소가 목표다. 안전한 약물이 새로 개발될 때까지는 아직 시간이 더 걸릴 것으로 보인다.

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